Skip to content

Wpływ nakazu mutacji na nowotwory mieloproliferacyjne AD 8

1 miesiąc ago

543 words

Dane te potwierdzają i rozszerzają wyniki wcześniejszych badań z udziałem niewielkiej liczby pacjentów z TET2, 23 pacjentów z pierwszą JAK2, 24 lub obu.25 Zdolność klonów in vivo nie zawsze może odnosić się bezpośrednio do ich zdolności in vitro i komórek. markery powierzchniowe mogą być zmienione przez indywidualne mutacje JAK2 lub TET2. Jednak konsekwencje kolejności mutacji, które opisujemy w komórkach pierwotnych od pacjentów, są zgodne z kilkoma liniami dowodów in vivo. Okazało się, że mutacje TET2 powodują klonalne ekspansje u osób w podeszłym wieku z prawidłową liczbą krwinek, 26 oraz w badaniach ksenoprzeszczepowych z udziałem dwóch pacjentów, podwójnie zmutowany klon TET2JAK2 został wypaczony przez jego pojedynczego mutanta przodka TET2. Ponadto, w genetycznie zmodyfikowanej postaci myszy, ekspresja JAK2 V617F powodowała zwiększoną erytropoezę, podczas gdy inaktywacja TET2 nie miała wpływu na erytropoezę.27,28 W doświadczeniach seryjnej repopulacji wykazano, że inaktywacja TET2 powoduje hematopoetyczną ekspansję komórek macierzystych, podczas gdy ekspresja JAK2 V617F była związana przy braku hematopoetycznych komórek macierzystych29, 30 lub wady.31,32 Nasze dane sugerują model wpływu kolejności mutacji na biologię nowotworów mieloproliferacyjnych (ryc. 4E). U pacjentów z TET2, pojedyncze zmutowane hematopoetyczne komórki macierzyste i progenitorowe TET2 ekspandują, ale nie powodują nadmiaru zróżnicowanych megakariocytowych i erytroidalnych komórek, aż do późniejszego nabycia mutacji JAK2. Dla kontrastu, u pacjentów z JAK2, pojedyncze zmutowane hematopoetyczne komórki macierzyste i progenitorowe nie rozszerzają się aż do momentu nabycia mutacji TET2, ale są zdolne do generowania zwiększonej liczby komórek megakariocytarnych i erytroidalnych. Model ten jest zgodny z wczesną kliniczną prezentacją pacjentów z JAK2-pierwszymi, ponieważ mają one szybsze wytwarzanie nadmiarowych komórek megakariocytowych i erytroidalnych oraz nieprawidłową liczbę krwinek. Jest to również zgodne ze zmienionym zachowaniem hematopoetycznych komórek macierzystych i progenitorowych, które obserwowaliśmy.
Co najmniej trzy mechanizmy, które nie wykluczają się wzajemnie, mogą przyczyniać się do wpływania na porządek mutacji. Po pierwsze, początkowa mutacja może zmieniać skład komórkowy klonu nowotworowego, w tym wczesne komórki macierzyste i progenitory oraz ich zróżnicowane potomstwo. W konsekwencji, po nabyciu drugiej mutacji, subklik podwójnie zmutowany znajdzie się w środowisku komórkowym, które jest określone przez tożsamość pierwszej mutacji. Komórkowe interakcje między genetycznie odrębnymi subklonami mogą przybierać różne formy, w tym bezpośrednia rywalizacja o dostępne nisze i efekty sprzężenia zwrotnego zróżnicowanych komórek w przedziałach komórek macierzystych i progenitorowych33.
Po drugie, początkowa mutacja może nakazać odrębne szlaki komórkowe jako cele dla kolejnych mutacji, które są w stanie zapewnić przewagę wzrostu. Kolejność nabywania TET2 i JAK2 może zatem decydować o tym, które dodatkowe mutacje są nabywane, a tym samym wpływać na patogenezę choroby.
Po trzecie, początkowa mutacja może modyfikować program epigenetyczny hematopoetycznych komórek macierzystych i komórek progenitorowych, a tym samym zmieniać konsekwencje drugiej mutacji. TET2 zmienia krajobraz epigenetyczny poprzez przekształcenie 5-metylocytozyny w 5-hydroksymetylocytozynę, 34,35, a także promuje dodanie N-acetyloglukozaminy do histonów.36 Nasze wyniki wskazują, że wcześniejsza mutacja TET2 zmienia transkrypcyjne konsekwencje JAK2 V617F w komórce -tradycyjny sposób i zapobiega regulowaniu przez JAK2 V617F programu proliferacyjnego. Częstotliwość, z jaką regulatory epigenetyczne są zmutowane w rakach hematologicznych37 i niehematologicznych38, zwiększa prawdopodobieństwo, że porządek mutacji wpływa na biologię wielu różnych nowotworów.
[patrz też: poradnia psychologiczna, psychiatra poznan, psychiatra poznań ]

Powiązane tematy z artykułem: poradnia psychologiczna psychiatra poznan