Skip to content

Wpływ nakazu mutacji na nowotwory mieloproliferacyjne AD 7

1 miesiąc ago

770 words

Hematopoetyczne komórki macierzyste, które nabywają wtórną mutację JAK2 (różowe wypełnienie) współzawodniczą z samym klonem TET2, a ich zwiększona proliferacja na poziomie progenitorowym prowadzi do nadprodukcji komórek końcowych. Gdy homozygotyczność uzyskuje się jako trzecie zdarzenie (czerwone wypełnienie), klon ten ma ograniczoną przestrzeń do ekspansji z powodu wysokiej samoodnawiającej aktywności klonów heterozygotycznych TET2 i klonów heterozygotycznych TET2JAK2. Pacjenci, którzy najpierw nabyli mutację JAK2 (różowe wypełnienie, dolny panel) wytwarzają nadmiar zróżnicowanych komórek przy braku wyraźnej samoodnawiającej się korzyści w hematopoetycznych komórkach macierzystych. Po nabyciu wtórnej mutacji TET2, hematopoetyczne komórki macierzyste uzyskują przewagę samoodnawiającą się, a zmutowane komórki JAK2-TET2 ekspandują na poziomie komórek macierzystych. Hematopoetyczne komórki macierzyste z utratą heterozygotyczności JAK2 V617F (nabyte przed lub po mutacji TET2) (czerwone wypełnienie) również mają przestrzeń do ekspansji i powodują bardziej wyraźny nadmiar zróżnicowanych komórek. Ta nadmierna produkcja wyjaśniałaby zarówno prezentację jako czerwienicy prawdziwej, jak i podwyższone ryzyko zdarzeń zakrzepowych u pierwszych pacjentów z JAK2. W naszej początkowej kohorcie pacjentów stosunek pacjentów z czerwienicą prawdziwą do tych z nadpłytkowością samoistną wydawał się większy wśród pacjentów z JAK2-pierwszą grupą pacjentów niż wśród pacjentów z TET2 (Figura 2A). Aby zbadać to dalej, przeprowadzono badanie przesiewowe z udziałem 918 pacjentów, aby zidentyfikować 90 pacjentów, którzy nosili zarówno mutacje JAK2, jak i TET2. Skrócone numery alleli we frakcjach alleli dla obu mutacji zastosowano do identyfikacji 24 pacjentów (18 pierwszych pacjentów z JAK2 i 6 pierwszych pacjentów z TET2), u których można było jednoznacznie określić kolejność mutacji (patrz rozdział o dodatkowych metodach w Dodatku 1). Aby zbadać kliniczne znaczenie porządku mutacji, połączyliśmy obie kohorty (w sumie 48 pacjentów) do dalszych analiz. W porównaniu z pierwszymi pacjentami z TET2, pierwsi pacjenci z JAK2 prezentowani w młodszym wieku (średnia, 60,71 lat w porównaniu z 71,17 lat, P = 0,002) (Figura 4A) częściej wykazywali czerwienicę prawdziwą (P = 0,05) ( Figura 4B) i, mimo że prezentowano je w młodszym wieku, były bardziej prawdopodobne, że wystąpi zdarzenie zakrzepowe (P = 0,002 na podstawie analizy wielowymiarowej) (Figura 4C). W grupie pierwszej JAK2 u 4 pacjentów wystąpiły zdarzenia sercowe (u 3 wystąpił zawał mięśnia sercowego, u wystąpiła niestabilna dławica piersiowa), u 2 wystąpił przemijający atak niedokrwienny, u 2 wystąpiły zakrzepice żyły wrotnej, u 2 wystąpiły zakrzepice żył kończyn, u zakrzepy żylne, a u wystąpiły zakrzepy żyły cielęcej (u pacjenta wystąpił przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego i zakrzepica żył płaskonabłonkowych). W grupie pierwszej TET2 u pacjenta wystąpiły zakrzepice żył głębokich, au wystąpiło wydarzenie kardiologiczne (niestabilna dławica piersiowa). Pacjenci, u których nie można jednoznacznie określić kolejności mutacji, mieli średni wskaźnik przeżycia wolnego od zakrzepicy. Chociaż to małe retrospektywne badanie kohortowe wymaga potwierdzenia w badaniu prospektywnym, dane te sugerują, że kolejność mutacji wpływa na kliniczną prezentację i wynik.
Aby zbadać implikacje kolejności mutacji w terapii, badaliśmy wpływ ruksolitynibu (inhibitora JAK1 i JAK2) na tworzenie kolonii. Chociaż ruksolitynib nie jest swoisty dla zmutowanej JAK2,21, wykazano, że hamuje on zwiększoną proliferację splenocytów i erytroblastów w modelu mysim.22 Proporcje pojedynczych zmutowanych kolonii ze wszystkich czterech pacjentów pierwszych JAK2 były zmniejszone po podaniu ruksolitynibu, podobnie jak proporcje podwójnie zmutowanych kolonii u trzech z czterech pacjentów (ryc. 4D). Przeciwnie, u wszystkich czterech pacjentów z TET2 proporcje pojedynczych mutantów i podwójnie zmutowanych kolonii były zasadniczo niezmienione po podaniu ruksolitynibu. Wyniki te wskazują, że zmutowane komórki progenitorowe od pierwszych pacjentów z JAK2 są bardziej wrażliwe na hamowanie JAK2.
Dane te sugerują, że kolejność mutacji wpływa na proliferację komórek progenitorowych i ekspansję komórek końcowych, wpływając przez to na obraz kliniczny, ryzyko zakrzepicy i reakcję in vitro na terapię celowaną (ryc. 4E).
Dyskusja
Stwierdziliśmy, że kolejność, w której uzyskano mutacje somatyczne, wpłynęła na zachowanie komórek macierzystych i progenitorowych oraz ewolucję klonalną, a także na obraz kliniczny i ryzyko zakrzepicy u pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi. Wcześniejsza mutacja TET2 dramatycznie wpłynęła na program transkrypcji aktywowany przez JAK2 V617F; zapewnia to molekularną podstawę dla efektu kolejności mutacji. Wyniki te mają implikacje kliniczne dla pacjentów, w tym przewidywanie, że kolejność mutacji może wpływać na odpowiedź na leczenie.
Mutacja w TET2 lub JAK2 może występować jako pierwsza we wszystkich trzech podtypach nowotworów mieloproliferacyjnych, ale u pacjentów z pierwszą JAK2 występuje znacznie większe prawdopodobieństwo wystąpienia czerwienicy prawdziwej
[podobne: psycholog dziecięcy Warszawa, psycholog poznań, naklejka na legitymację ]

Powiązane tematy z artykułem: naklejka na legitymację psycholog dziecięcy Warszawa psycholog poznań