Skip to content

Wpływ nakazu mutacji na nowotwory mieloproliferacyjne AD 6

1 miesiąc ago

330 words

Najbardziej regulowanym zbiorem genów we wszystkich porównaniach była maszyneria translacyjna po nabyciu JAK2 V617F na tle niezmutowania TET2, a najbardziej regulowanym w dół klastrem genów była progresja cyklu komórkowego, gdy nabyto JAK2 V617F na tle mutanta TET2. W celu dalszego zbadania, czy wcześniejsza mutacja TET2 wpływa na odpowiedź transkrypcyjną na JAK2 V617F, porównywaliśmy geny, które były regulowane w górę, gdy JAK2 V617F zostało nabyte przez komórki niezmutowane względem TET2, z tymi, które były obniżone, gdy JAK2 V617F został nabrany przez mutanta TET2. komórki. Podejście to zidentyfikowało 10 genów, które były dysharmonicznie regulowane przez JAK2 V617F, w zależności od genotypu TET2 (Figura 3F). Wyniki te zostały zwalidowane dla wszystkich sześciu badanych genów (ryc. S5B w Dodatkowym dodatku 1). Sześć genów zaangażowanych jest w replikację DNA17 (MCM2, MCM4 i MCM5) lub regulację mitozy (AURKB, 18 FHOD1, 19 i TK1 20). Wyniki te są zgodne z tymi w naszych badaniach funkcjonalnych pojedynczych hematopoetycznych komórek macierzystych i komórek progenitorowych, które ujawniły zwiększoną proliferację, gdy JAK2 V617F została nabyta przez komórki niezmutowane TET2, ale nie zmutowane w TET2 (Figura 3A).
Łącznie dane te pokazują, że nabycie poprzedniej mutacji TET2 dramatycznie zmieniło transkrypcyjne konsekwencje JAK2 V617F w sposób wewnętrzny-komórkowy. W szczególności, zapobiegał on V217F JAK2 od regulujących wzrost genów związanych z proliferacją.
Wpływ Mutacji na prezentację kliniczną, ryzyko zakrzepicy i wrażliwość na hamowanie JAK
Ryc. 4. Ryc. 4. Kliniczne znaczenie nakazu mutacji w nowotworach mieloproliferacyjnych. W panelu A przedstawiono średni wiek prezentacji 48 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi, u których ustalono porządek mutacji. Przeciętnie pacjenci pierwszego TET2 prezentowali 10,46 lat później niż pierwsi pacjenci z JAK2 (P = 0,002 w teście t; P = 0,02 w dwukierunkowej analizie wariancji z uwzględnieniem kolejności nabywania mutacji, płci, liczby białych komórek i fenotyp nowotworu mieloproliferacyjnego). I słupki wskazują błędy standardowe, a podwójna gwiazdka P <0,01. W panelu B histogramy przedstawiają liczbę pacjentów, u których rozpoznano nadpłytkowość zasadniczą (ET) lub czerwienicę prawdziwą (PV). Pacjenci najpierw JAK2 byli bardziej podatni na diagnozę PV (P = 0,05 w teście chi-kwadrat). Pojedyncza gwiazdka oznacza P <0,05. W panelu C krzywa Kaplana-Meiera pokazuje przeżycie wolne od zakrzepicy u wszystkich 48 pacjentów, u których ustalono kolejność mutacji. Status JAK2-pierwszy został zidentyfikowany jako niezależny czynnik ryzyka dla zdarzeń zakrzepowych oprócz znanego czynnika ryzyka wieku (P = 0,002 w analizie wieloczynnikowej dla porządku mutacji i P = 0,01 według modelu proporcjonalnych hazardów Coxa dla wieku z uwzględnieniem wieku, wcześniej zakrzepica, płeć, podtyp nowotworu mieloproliferacyjnego, liczba białych krwinek, odbiór terapii cytoredukcyjnej i kolejność mutacji). W Tablicy D wykres pokazuje względną czułość kolonii z odrębnymi genotypami do ruksolitynibu w próbie komórek tworzących kolonie (4 pacjentów z TET2 i 4 pacjentów z JAK2, od 35 do 66 kolonii pobranych na pacjenta). U pierwszych pacjentów z TET2 kolonie z pojedynczą mutacją miały samą mutację TET2, a u pacjentów z pierwszą JAK2 kolonie z pojedynczą mutacją miały heterozygotyczną lub homozygotyczną mutację JAK2 JAK2. Klony pojedynczo zmutowane u pacjentów z JAK2-pierwszymi były bardziej wrażliwe na ruksolitynib (strona lewa, P <0,01 w teście jednostronnym). Podwójnie zmutowane klony (posiadające zarówno mutacje JAK2, jak i TET2) u pacjentów z JAK2-pierwszymi były również bardziej wrażliwe na ruksolitynib w porównaniu z klonami od pierwszych pacjentów TET2 (prawa strona, P = 0,03 w teście jednostronnym t-Studenta). W panelu E pokazano sposób, w jaki porządek nabywania mutacji wpływa na ewolucję choroby. Ten model przedstawia sposób, w jaki pojedyncze jednostki hematopoetyczne (po lewej), składające się z komórek macierzystych, komórek progenitorowych i zróżnicowanych komórek, nabywają mutacje w miarę upływu czasu. Niektóre jednostki mają hiperproliferację i wytwarzają nadmiernie zróżnicowane komórki, które przyczyniają się do fenotypu choroby. Liczby reprezentują pozyskanie pierwszej mutacji (1), drugiej mutacji (2) i homozygotyczności V617F JAK2 (3). Pacjenci, którzy nabyli mutację TET2, najpierw uzyskują korzyść samoodnowy, ale nie powodują nadprodukcji potomnego niższego rzędu. Ekspansja samego klonu TET2 (pogrubione granice) bez nadmiernych zróżnicowanych komórek prowadzi do ekspansji klonalnej bez natychmiastowej prezentacji klinicznej [hasła pokrewne: kotwy do drzwi, Upadłość transgraniczna, wyposażenie taktyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: kotwy do drzwi Upadłość transgraniczna wyposażenie taktyczne