Skip to content

Wpływ nakazu mutacji na nowotwory mieloproliferacyjne AD 3

2 miesiące ago

396 words

Subklony zawierające tylko pierwszą mutację były częstsze u pacjentów z czerwienicą prawdziwą iu pacjentów z nadpłytkowością samoistną niż u pacjentów z mielofibrozą (p = 0,01 dla porównania między pacjentami z czerwienicą prawdziwą a tymi z mielofibrozą, a p = 0,02 dla porównania między pacjenci z niezbędną nadpłytkowością i ci z mielofibrosą, test Manna-Whitneya; odkrycia te są zgodne z faktem, że mielofibraza jest chorobą bardziej zaawansowaną (ryc. 1C). Zaobserwowaliśmy znaczną stabilność klonalną u poszczególnych pacjentów. Po pierwsze, klony niosące albo zmutowany sam TET2 albo sam zmutowany JAK2 łatwo wykryto u wszystkich 24 pacjentów (średni czas trwania choroby, 7,3 roku) (Fig. S1 i Tabela S2 w Dodatkowym dodatku 1), co sugeruje, że klony podwójnie zmutowane nie szybko pokonują pojedynczo zmutowane klony. Po drugie, u 9 pacjentów, u których uzyskano mutację TET2 przed mutacją JAK2 (zwani dalej pacjentami pierwszego TET2 ), JAK2 V617F wykryto 12 do 112 miesięcy przed analizą kolonii. To wskazuje, że mutanty pojedynczego mutanta TET2 i klony podwójnie zmutowane TET2JAK2 współistniały co najmniej przez te okresy (dane nie pokazane). Po trzecie, możliwe było powtórzenie testów kolonii w nowych próbkach otrzymanych od 12 pacjentów (4 z niezbędną nadpłytkowością, 4 z czerwienią prawdziwą i 4 z mielofibrozą) po odstępach od do 3,7 lat (Figura 1D i Fig. S2 i Tabela S2 w Dodatku Uzupełniającym 1). Klonalny wzór większości pacjentów był bardzo stabilny; z 44 subklonów zidentyfikowanych w pierwszym punkcie czasowym, tylko 3 stały się niewykrywalne w późniejszym punkcie czasowym.
Mutacje TET2 poprzedzające lub następujące JAK2 V617F oraz wpływ kolejności mutacji na biologiczne schorzenie
Ryc. 2. Ryc. 2. Wpływ nakazu mutacji na fenotyp choroby. W panelu A wykres kołowy pokazuje kolejność nabywania mutacji u 24 pacjentów. Połowa pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi uzyskała najpierw mutację JAK2 (JAK2-pierwsza), a połowa uzyskała najpierw mutację TET2 (pierwsza TET2). Oba rzędy nabywania mutacji występują w każdym podtypie choroby. ET oznacza nadpłytkowość samoistną, MF zwłóknienie móżdżku i PV czerwienicę prawdziwą. W Tablicy B wykres słupkowy pokazuje odsetek homozygotycznych kolonii JAK2 V617F w całkowitej liczbie zmutowanych kolonii. Pacjenci, u których wcześniej nabyto JAK2 V617F mieli większy odsetek kolonii homozygotycznych w przedziale mutantów (średni procent homozygotycznych kolonii zmutowanych u pacjentów z pierwotną postacią JAK2, 57,8%, w porównaniu z 1,4% u pierwszych pacjentów z TET2; p <0,001 dla test t). Pacjenci są oznaczani za pomocą numerów identyfikacyjnych pacjentów. T bary oznaczają błędy standardowe. W Panelu C wykres słupkowy pokazuje względną liczbę komórek progenitorowych u pierwszych pacjentów z TET2 i pacjentów z pierwszą JAK2. Trzy paski przedstawiają względną liczbę wspólnych progenitorów szpikowych (CMP) (lin-CD34 + CD38 + CD90-CD10-FLK2 + CD45RA-), progenitorów granulocytów i makrofagów (GMP) (lin-CD34 + CD38 + CD90-CD10-FLK2 + CD45RA +) i progenitory erytrocytów megakariocytów (MEP) (lin-CD34 + CD38 + CD90-CD10-FLK2-CD45RA-). Pacjenci z TET2 pierwsi mieli jednolitą przewagę CMP nad innymi progenitorami w przedziale CD34 + CD38 + (P = 0,001 w teście t). W przeciwieństwie do tego, u pacjentów z pierwotną postacią JAK2, posłowie do PE byli bardziej rozpowszechnieni niż CMP lub GMP (p <0,001 w teście t). Po otrzymaniu próbek wiek pacjentów z TET2-pierwszymi i JAK2-pierwszymi był podobny (średni wiek, 78 lat [zakres 66 do 86] vs. 72 lata [zakres, 50 do 84]).
Mutacje JAK2 i TET2 wystąpiły najpierw u 12 z 24 pacjentów (Figura 2A). Mutacje TET2 powstały zarówno w heterozygotycznych komórkach JAK2 V617F, jak i w homozygotach JAK2 V617F, co wskazuje, że homozygotyczność JAK2 V617F nie jest wymagana, ani nie zapobiega późniejszemu nabywaniu mutacji TET2.
Podczas prezentacji, pacjenci z TET2 pierwsi byli średnio 12.3 lat starsi niż pacjenci, u których najpierw uzyskano mutację JAK2 (określani jako pacjenci JAK2 ) (średni wiek przy diagnozie, 71,5 roku w porównaniu z 59,2 lat; P = 0,004 według testu t Studenta) (ryc. S3A w dodatku uzupełniającym 1). Różnica wieku pozostawała istotna po dostosowaniu do fenotypu choroby (P = 0,02 w dwukierunkowej analizie wariancji) i płci (P = 0,007 za pomocą dwukierunkowej analizy wariancji). Mimo że liczba zliczeń we krwi na prezentacji nie różniła się istotnie pomiędzy pacjentami, którzy najpierw otrzymywali JAK2 i pierwszymi TET2, wpływali na nich fenotyp choroby (tabela S1 w dodatkowym dodatku 1).
W porównaniu z pierwszymi pacjentami z TET2, pierwsi pacjenci z JAK2 mieli uderzający wzrost odsetka homozygotycznych kolonii JAK2 V617F jednostek tworzących erytroidy (P <0,001 na t-teście) (Figura 2B) [patrz też: progesteron badanie cena, psychiatra poznań, miejsce w kolejce do sanatorium ]

Powiązane tematy z artykułem: miejsce w kolejce do sanatorium progesteron badanie cena