Skip to content

Odziedziczył niedobór DOCK2 u pacjentów z wczesnymi inwazyjnymi infekcjami AD 4

2 miesiące ago

469 words

Wyniki immunologiczne były zgodne z połączonym niedoborem odporności (Tabela 1). W wieku 2 lat rozwinęła się przetoka odbytnicza. W wieku 3 lat otrzymał HSCT od swojego brata identycznego z HLA po kondycjonowaniu mieloablacyjnymi dawkami busulfanu i cyklofosfamidu. Ten pacjent był dobry i nie otrzymał dożylnej immunoglobulinowej terapii zastępczej 17,5 roku po transplantacji. Analizy genetyczne, immunologiczne i biochemiczne
Szczegóły metod sekwencjonowania całego egzonu, analizy sprzężeń w genach, mapowania homozygotycznego i analizy sekwencyjnej są podane w Dodatku Uzupełniającym. Ponadto wytwarzanie linii komórek T, komórek B i naturalnych zabójców (NK) opisano szczegółowo w dodatkowym dodatku, podobnie jak immunologiczne i biochemiczne badania komórek krwiotwórczych i niehematopoetycznych.
Wyniki
Immunologiczne nieprawidłowości
U wszystkich pięciu pacjentów wykryto limfopenię limfocytów T i zaburzenia aktywacji komórek T in vitro w odpowiedzi na fitohemaglutyninę (Tabela 1). Wszczepienie matczynego T-cell było wykluczone u wszystkich pacjentów. Bardziej szczegółowe analizy immunologiczne, które przeprowadzono u pacjentów 1, 2 i 5, wykazały wyraźnie zmniejszony odsetek limfocytów T naiwnych (CD45RA + CCR7 +) CD4 + i CD8 +, które były związane ze zwiększonym odsetkiem pamięci efektorowej (CD45RA-CCR7-) CD4 + T limfocyty i pamięć efektorową lub limfocyty T CD8 + + CCR7-TEMRA CD8 + (Tabela 1). Liczba limfocytów B była obniżona u pacjentów 2 i 4 (tabela 1). Pomimo względnie prawidłowych poziomów IgG i IgM w surowicy, pacjenci 2, 4 i 5 mieli wadliwe wytwarzanie przeciwciał wobec antygenów immunizacyjnych zależnych od limfocytów T (Tabela 1). W końcu, u pacjentów 2 i 4, poziomy krążków wycięcia receptora limfocytów T, marker aktywnej thymopoezy, były znacznie zmniejszone w plamach krwi wysuszonej uzyskanej przy urodzeniu (Tabela 1).
Identyfikacja biallelicznych mutacji szkodliwych w DOCK2
Przeprowadzono sekwencjonowanie w całym eksomeście w celu wyjaśnienia genetycznych podstaw połączonych niedoborów odporności u pacjentów. Analizę sprzężeń lub mapowanie homozygotyczne przeprowadzono również u Pacjentów 3 i 4, którzy urodzili się u rodziców pokrewnych. W Pacjentach 1, 3 i 4 wybraliśmy geny zawierające uprzednio niezgłoszone homozygotyczne warianty, a w Pacjentach 2 i 5 (dla których nie znano rodzicielskiego pokrewieństwa) wybraliśmy geny posiadające dwa lub więcej wariantów (Tabela Mutacje bikaliczne w DOCK2 zidentyfikowano i potwierdzono za pomocą sekwencjonowania Sangera u wszystkich pięciu pacjentów (Figura 1A). Żaden inny gen nie nosił mutacji biallelicznych u dwóch lub więcej pacjentów. Pacjenci i 4 byli homozygotyczni pod względem insercji dinukleotydów DOCK2 prowadząc do zmiany ramki odczytu i przedwczesnego zakończenia, pacjent 3 był homozygotyczny pod względem mutacji missense, a pacjenci 2 i 5 byli heterozygotami złożonymi dla różnych mutacji i nonsensownych mutacji DOCK2 (Figura 1A). Przyrównanie wielu sekwencji wykazało, że wszystkie trzy mutacje missense wpływają na ewolucyjnie konserwowane reszty (fig. S3 w dodatkowym dodatku). Segregacja wewnętrzna była zgodna z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym z pełną penetracją (ryc. S1 w dodatku uzupełniającym)
[patrz też: aerodesin 2000 karta charakterystyki, aha kwasy, kubeczki menstruacyjne ]

Powiązane tematy z artykułem: aerodesin 2000 karta charakterystyki aha kwasy kubeczki menstruacyjne